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Le film raconte les aventures de Shadow, un golden retriever, Sassy, une chatte himalayenne et Chance, un bouledogue américain croisé. Ils vivent dans une maison, en compagnie de leurs maîtres. Un jour, leurs propriétaires les laissent à une de leurs amies, Kate, une fermière, puisque le père de la famille a obtenu un travail dans la ville de San Francisco. Ils se disent de revenir dans deux semaines. Mais les animaux, se croyant abandonnés définitivement, désireux de retrouver leurs maîtres, s'échappent de la ferme afin de rentrer dans leur foyer... Pour survivre durant leur long voyage, les animaux devront apprendre à compter les uns sur les autres, et à s'adapter à la personnalité très différente de chacun. Shadow est le plus âgé, le plus sage, mais également le moins endurant ; Sassy est intelligente et sait jouer de son charme félin ; Chance est le plus jeune, et, de ce fait, le plus anxieux, le plus impatient, et le plus indiscipliné, ce qui lui pourra lui attirer des ennuis...